NEJM重磅！宫颈癌如何筛查更有效？国际癌症研究署（IARC）公布最新观点！

▎药明康德内容团队编辑

宫颈癌不仅是全球育龄女性第二大常见的癌症，也是全球育龄女性癌症相关死亡第二大常见原因。人乳头瘤病毒（HPV）疫苗接种与筛查是宫颈癌前期病变预防的重要手段，而通过筛查早发现、早诊断、早治疗宫颈癌能够显著降低其相关死亡风险。

日前，国际癌症研究署（IARC）31位专家于《新英格兰医学杂志》（NEJM）共同发表重磅文章，基于当前大量的循证证据，对不同的宫颈癌筛查方法进行了盘点和对比。

论文指出，尽管当前有多种宫颈癌筛查手段可有效减少宫颈癌及其相关死亡的发生，但是综合获益与风险考量，HPV检测仍然是最有效的宫颈癌筛查手段。

截图来源：NEJM

宫颈癌起源于宫颈上皮内瘤变（CIN），宫颈癌筛查的目的是发现无症状女性的高级别病灶（如CIN2+或CIN3+），对其进行治疗并防止其发展为浸润性疾病。

论文指出，目前宫颈癌首轮筛查策略包括传统细胞学检查、液基细胞学检查、醋酸染色肉眼观察法、HPV DNA检测等，这些不同的筛查策略存在不同的特点。

▲HPV感染引起宫颈癌的发病机制图解（图片来源：参考资料[1]）

IARC观点：宫颈癌主要筛查手段分析

细胞学检查：细胞学检查是当前较为有效且广泛使用的宫颈癌筛查方法，然而其结果判断易受主观影响且可重复性较差。与传统细胞学检查相比，液基细胞学检测能够改善涂片质量，减少不满意玻片的比例，并且液基细胞学检测还为单个样本同时采用分子检测以及细胞学检测提供了可能。

不过与基于HPV的检查手段相比，想要通过细胞学检查降低相同的癌症发生率则需要有更高的筛查频次。

醋酸染色肉眼观察法（VIA）：VIA的特点是花费支出少、对基础设施的要求较低，并且有助于对人群的长期监测随访。但是，VIA在降低宫颈癌发生率方面的证据目前仍然不足。此外，开展VIA筛查需对相关人员进行适当培训，且仍需定义统一标准。

HPV检测：与细胞学检查相比，HPV检测的优势是筛查时间间隔更长，且女性人群可在家自行采集样本，有效扩大了筛查人群的范围。荟萃分析的结果表明，女性人群自行采集的宫颈癌检测样本与临床医务人员采集的样本相比，在CIN2+或CIN3+的检测上（PCR法）敏感性以及特异性相似。

以HPV为基础的检测包括HPV DNA检测和HPV mRNA检测。在CIN3+的检测上，与HPV DNA法相比，HPV mRNA法显示出相似的敏感性（横断研究分析）以及更高的特异性，但是纵向分析证据仍然较为有限。

不同筛查手段对比，谁更胜一筹？

在当前这篇论文中，IARC专家结合已有的临床研究证据，对包括HPV核酸检测、细胞学检查（传统巴氏细胞学检测及目前常用的液基细胞学检测）、VIA以及联合检测在内的筛查策略进行了比较。

▲不同宫颈癌筛查手段有效性评估参考的研究数量（图片来源：参考资料[1]）

HPV DNA检测对比细胞学检查

结合当前大量研究证据，总体而言，在CIN2+的检测上，HPV DNA检测的敏感性要比细胞学检查（传统巴氏细胞学检测及目前常用的液基细胞学检测）更高。

此外，HPV DNA检测也能减少后续筛查中CIN2+的检出率，并在相同的筛查间期中降低宫颈癌的发生率。对于HPV DNA检测结果为阴性的人群，此后3至10年内CIN3+的发生风险要低于细胞学检查的人群。

对于HPV DNA检测而言，降低宫颈癌发生率与死亡率带来的获益要超过早期阳性结果的检出以及转诊阴道镜检查带来的潜在风险以及可能造成的心理健康影响。在基础条件允许的情况下，利用适当的分流检测方法能在保持高敏感性检测癌前病变的同时极大地减少阴道镜转诊率。

值得注意的是，由于HPV DNA检测的筛查间隔时间要比细胞学检查更长，因此，在更多检测次数的情况下，HPV DNA检测的优势更加明显。

HPV DNA检测对比VIA

总体而言，通过HPV DNA检测能够比VIA筛查到更多数量的高级别宫颈病变（CIN2+、CIN3+）患者。随机试验的结果也表明，HPV DNA检测能够降低试验分组后第6个月以及第36个月CIN2+宫颈癌的检出率，并减少宫颈癌（Ⅱ期及以上）及其相关死亡的发生。由于VIA存在较大的操作差异，因此不同研究中检测的敏感性存在一定差异。

HPV DNA检测带来的总体获益要高于VIA，且这些获益要超过真阳性以及假阳性结果检出带来的潜在风险。此外，VIA还存在其他明显的局限性，如临床判断的主观性较大等等。

HPV DNA检测对比联合检测

分析结果显示，针对CIN2+以及CIN3+的检测，与单纯HPV DNA检测相比，联合检测（即对同一样本同时进行HPV DNA检测以及细胞学检查）在敏感性上显示出少量提高，但特异性相对较低。这将导致阴道镜转诊率以及相关治疗可能性的升高，并降低转诊女性的阳性预测值。

联合检测与单纯HPV DNA检测在敏感性上的差异仅在极少病例中产生实际影响，这表明细胞学检查在联合检测中的作用似乎可有可无。

此外，较长时间的随访结果也表明，联合检测结果阴性的人群与HPV DNA检测结果阴性的人群在CIN2+以及CIN3+累积发生风险上存在极少的差异。联合检测的获益并不能明显超过其潜在风险。

宫颈癌筛查分流策略

论文指出，目前常见的分流策略包括：

• 宫颈HPV16/18型DNA检测；

• 细胞学检查；

• p16/Ki67双染检测；

• 阴道镜检查；

• VIA；

• 以上分流策略组合。

在宫颈癌筛查中，分流策略有助于判断HPV阳性的女性应接受阴道镜检查还是接受治疗，最大限度的发挥宫颈癌筛查的益处、限制其潜在危害，并极大地提高筛查项目的成效。

小 结

当前这篇论文结合大量临床研究，回顾了国际癌症研究机构关于宫颈癌筛查最佳方法（包括常规细胞学检查、VIA、HPV检测以及这些检测的组合）的最新证据。综合分析的结果表明，无论是单独应用还是与其他方法结合使用，HPV检测都具有一定优势。

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参考资料

[1] Bouvard, Véronique, et al. "The IARC Perspective on Cervical Cancer Screening." New England Journal of Medicine 385.20 (2021): 1908-1918.

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